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      沙門氏菌BBB入侵機制的探討
      發布時間:2020-12-11

        摘    要: 血腦屏障(blood brain barrier,BBB)主要由腦微血管內皮細胞構成,是維持中樞神經系統穩態的重要膜性生物屏障。細菌可通過受體介導的識別和黏附機制入侵微血管內皮細胞或吞噬細胞,隨后通過信號轉導和炎癥反應機制調控胞吞、胞吐和細胞遷移過程,介導細菌的跨細胞、細胞旁和特洛伊木馬3種通過途徑。該文在綜述典型腦膜炎致病菌對BBB結構完整性和通透性調節機制基礎上,討論了沙門氏菌跨BBB感染致病的可能機制,以期為該腸道菌的神經致病性機制研究提供參考。

        關鍵詞: 血腦屏障; 細菌易位; 緊密連接; 沙門氏菌;

        Abstract: The BBB (blood brain barrier),composed mainly of specialized brain microvascular endothelial cells,is an important membrane barrier that maintains biochemical homeostasis in the CNS (central nervous system).Bacteria use a variety of different virulence factors that enable them to attach to and invade microvascular endothelial cells or phagocytes through receptor-mediated recognition and adhesion mechanism.Endocytosis,exocytosis,and migration can be manipulated by these bacteria through host cell signaling and inflammatory response mechanisms,which will facilitate traversal of BBB via transcellular passage,paracellular passage and “Trojan horse” mechanism.Based on the crossing mechanism of BBB applied by typical meningitis bacteria,hypothesis of BBB traversal by Salmonella oral infection is proposed which may serve as hints for neuropathogenic mechanism of this enterobacteria.

        Keyword: blood brain barrier; bacterial translocation; tight junction; Salmonella;

        血腦屏障(blood brain barrier,BBB)是具有主動調節功能的膜性結構,是機體固有免疫的內部屏障之一。細菌在特定情況下可入侵中樞神經系統(central nervous system,CNS),導致細菌性腦膜炎,具有較高的臨床發病率和死亡率。突破外周循環系統與CNS之間的BBB是病原菌建立CNS感染的關鍵,也是該領域關注的重要科學問題。近年來,細菌易位突破BBB屏障的分子機制研究取得了重要進展。本文總結了BBB的結構組成與調控機制,并梳理了典型細菌易位穿透BBB的途徑和分子機制,在此基礎上,對沙門氏菌的BBB入侵機制進行了探討,以期為該菌和其他腸道細菌的神經致病性機制研究提供參考。

        1、血腦屏障結構組成與生理功能

        BBB由腦微血管內皮細胞(brainmicrovascularendothelial cells,BMECs)、星狀細胞、周皮細胞、小膠質細胞、基底膜、緊密連接(tight junction,TJ)和黏附連接(adherens junction,AJ)分子等構成。

        1.1、腦微血管內皮細胞

        BMECs是BBB的結構和功能基礎。BMECs的頂端與血液接觸,基底面與腦細胞連接,可阻止病原和其他大分子物質進入腦室,又參與維持腦間質液電解質平衡,保護神經元免受損傷。BMECs表面表達大量胞間TJ分子,形成致密單層,具有較高的跨內皮電阻,阻礙細胞旁物質內流。此外,BMECs的表面仍表達或誘導表達細胞間黏附分子,調節白細胞游走、內滲進入CNS,發揮吞噬功能(圖1)。

        1.2 、TJ分子

        TJ、AJ和間隙連接(gap junction,GJ)構成腦微脈管系統的連接復合體。在BBB中,TJ位于基底外側膜的頂端,連接相鄰的內皮細胞,構成高電阻細胞旁屏障,參與建立內皮細胞極性[1]。TJ主要由4種膜蛋白組成,分別是Occludin、Claudin、連接黏附分子(junctional adhesion molecule,JAM)和內皮細胞選擇性黏附分子(endothelial cell-selective adhesion molecule,ESAM)。它們通過細胞質內的閉鎖連接蛋白(zonula occludin,ZO)與肌動蛋白細胞骨架相連。其中,Occludin構成TJ的結構基礎,參與TJ相關基因的調控表達[2],維持腦組織BBB的低通透性[3]。Claudin主要起柵欄和屏障功能,決定TJ的選擇性及強度。ZO-1與Occludin的C-端結合,將Occludin與細胞骨架連接在一起,并能識別TJ位置,傳遞信號分子[4]。破壞ZO-1與TJ的其他成員的連接,可改變TJ的結構與功能(圖1)[5,6]。
       

      沙門氏菌BBB入侵機制的探討
       

        1.3 、BBB通透性調控分子

        多種生長調控類因子可調節BBB通透性,在腦損傷、感染性腦膜炎和神經系統炎癥等病理變化過程中發揮作用[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。其中,血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、一氧化氮(nitric oxide,NO)和內皮素(endothelin,ET)具有增強BBB通透性作用。血管生成素-1(angiopoietin-1,ANG-1)、音猬因子(Sonic hedgehog,SHH)和胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)則具有維持BBB完整性的作用(表1)。

        圖1   BBB的結構組成(根據參考文獻[5-6]修改)
      圖1   BBB的結構組成(根據參考文獻[5-6]修改)

        Fig.1 Structure constitution of BBB (modified from references[5-6])

        A:BBB的結構組成;B:BMECs間的TJ與AJ分子。

        A:structural constitution of BBB;B:TJ and AJ molecules between BMECs.

        2、病原菌穿透BBB的機制

        穿透BBB對于建立CNS感染至關重要,其相關機制也備受關注。目前,研究發現的機制包括以下幾種(圖2)。

        2.1、跨細胞途徑

        表1 BBB通透性調控分子及其作用機制
      表1 BBB通透性調控分子及其作用機制

        圖2病原菌穿透BBB途徑
      圖2病原菌穿透BBB途徑

        Fig.2 Mechanisms of bacterial traversal of the BBB

        病原菌跨細胞途徑(transcellular pathway),即胞吞胞吐途徑,病原菌與內皮細胞近腔側膜表面受體結合,介導對細菌的內吞作用,再通過細胞遠腔側的胞吐作用,實現跨細胞入侵,該途徑在不破壞TJ的前提下跨細胞穿透BBB。細菌對BMECs的表面結合、跨膜入侵表型決定了該菌的CNS侵襲能力。已證明,大腸桿菌K1菌株(Escherichia coli K1)[17,18]、B族鏈球菌(Group B Streptococcus,GBS)[19]、李斯特菌(Listeria monocytogenes)[18]、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)[20]、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)[21,22]和肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)[23,24]等均可通過跨過細胞途徑穿透BBB。

        2.2、細胞旁途徑

        細胞旁途徑多因內皮細胞間TJ分子遭到破壞,BBB通透性增強,病原菌通過細胞間隙進入CNS[21]。研究證實,L.monocytogenes[18]、M.tuberculosis、N.meningitidis、梅毒螺旋體(Treponema pallidum)等細菌可通過細胞旁途徑遷移穿透BBB[25]。TJ完整性遭破壞的原因通常有以下兩個方面:第一,細菌分泌的效應因子破壞了TJ分子,導致BBB滲透性增強;第二,細菌的病原相關分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)刺激免疫細胞分泌細胞因子(cytokine)和趨化因子(chemokines)等炎性介質,引起白細胞浸潤,血管和周圍組織損傷,BBB完整性遭破壞。通常情況下,多數病原菌即可利用跨細胞途徑,又可通過細胞旁途徑進入CNS[26]。

        2.3、“特洛伊木馬”機制

        巨噬細胞、單核細胞、多形核中性粒細胞(polymorphonuclear neutrophils,PMN)等吞噬細胞內的細菌,借助細胞遷移進入BBB的方式被稱為“特洛伊木馬”機制。BBB通透性增強是允許吞噬細胞通過的前提。已證實,人體免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)可增強外周單核細胞穿透BBB的能力,致使BBB通透性增強。在HIV陽性的患者中,腦膜炎發生的比例高于HIV陰性的患者[27]。此外,TJ完整性與否主要影響細胞旁路通道,很顯然,旁路的破壞對巨噬細胞的遷移是有促進作用的,如M.tuberculosis以及L.monocytogenes。Rho家族GTP酶RhoA可通過mDia和ROCK信號級聯機制調節細胞骨架蛋白的活化,調控免疫細胞穿透BBB。最近研究發現,PKC信號通路也參加了BBB通透性的調節,是介導“特洛伊木馬”機制的重要信號通路之一[28]。值得注意的是,多數病原菌并非只依賴一種機制穿透BBB,如L.monocytogenes既可通過跨細胞途徑,又可通過RhoA介導的“特洛伊木馬”機制進入CNS,導致腦膜炎[29]。

        3、典型病原菌穿透BBB的入侵機制

        3.1、大腸桿菌K1菌株

        E.coli K1是嬰兒細菌性腦膜炎的主要原因之一。K1莢膜多糖和O-脂多糖是腦膜炎致病的關鍵因子。該類菌株可在血液中大量增殖,通過OmpA、I型菌毛等黏附在BMECs表面[30]。隨后,E.coli K1的細胞毒性壞死因子1(cytotoxic necrotizing factor 1,CNF1)和IbeA參與了入侵過程,誘導肌動蛋白細胞骨架重排,觸發拉鏈狀包裹機制內化細菌[31]。同時,E.coli K1也可通過Ca2+內流激活PKC信號通路,促進β-連環素(β-catenin)與血管內皮鈣黏蛋白(VE-cadherin)解離,減弱AJ[28,32]。此外,E.coli K1特有的IbeA蛋白也可誘導PMN的跨BMECs遷移[33]。最近研究表明,E.coli K1可通過劫持BMECs管腔側Caspr1受體介導其進入內皮細胞。

        3.2、鏈球菌

        鏈球菌的跨細胞途徑破壞BBB,引起急性CNS并發癥[34]。其中,肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)通過菌毛的黏附素(rlrA-regulated gene A,RrgA)結合BBB內皮受體、聚免疫球蛋白受體(polymeric immunoglobulin receptor,pIgR)和血小板內皮細胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1),而PECAM-1又作為神經氨酸酶A(neuraminidase A,Nad A)的受體,參與肺炎鏈球菌的黏附,觸發轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信號級聯,降低屏障完整性,使得肺炎鏈球菌穿透BBB,并破壞BBB[35,36]。而且,肺炎鏈球菌可分泌溶血素,誘導轉錄輔激活因子Cerb結合蛋白(CERB-binding protein,CBP)的表達,使細胞釋放TNF-α和IL-6,通過促進細胞凋亡進而提高血腦屏障的通透性[1,35]。

        研究表明,B組鏈球菌與hBMECs直接作用,穿透BBB并侵染CNS[1]。GBS分泌高毒力GBS黏附素(hypervirulent GBS adhesin,HVGA),增加對BBB內皮細胞的黏附性,并分泌溶血素,破壞BBB屏障功能[37]。另外,GBS還通過誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)上調IL-8、ICAM-1和NO的表達水平,破壞BBB[22,35]。

        豬鏈球菌(Streptococcus suis) 2型主要通過細胞旁途徑穿透BBB[1,26]。S.suis可以黏附并分泌豬溶血素,刺激BMECs產生IL-6、IL-8、MCP-1等細胞因子,增加細胞通透性,誘導BBB的TJ蛋白(ZO-1、Occludin和Cluadin-1)重排,破壞并擴大細胞間隙,穿透BBB進入CNS。

        3.3、李斯特菌

        李斯特菌可通過多種機制進入CNS。(1)細菌表面毒力因子與細胞膜表面蛋白E-cadherin和酪氨酸激酶受體結合,激活MAPK信號通路,通過跨細胞、細胞旁途徑以及細胞間擴散直接進入BBB[24]。(2)李斯特菌分泌的李斯特菌溶胞素O(listeriolysin O,LLO)可促進其在單核-巨噬細胞內存活;并且,李斯特菌通過LLO和細菌磷脂酶PlcA和PLcB使空泡裂解,胞內菌擴散到胞漿,進入BBB;或通過LLO促進內化素C(internalin C,InlC)與IκB激酶復合物(IκB kinase complex,IKKα)亞基互作,激活NF-κB信號通路,降低宿主免疫應答,進入BBB[35,38]。(3)李斯特菌在顱神經軸突內逆行遷移至大腦[38]。

        3.4、腦膜炎奈瑟氏菌

        N.meningitidis主要在人的鼻咽細胞外定植,通常無致病性,但部分菌株可突破黏膜上皮屏障進入血流,穿透BBB和腦脊液屏障(blood-cerebrospinalfluid barrier,BCSFB),導致細菌性腦膜炎。菌體表面的莢膜多糖、鞭毛和黏附素等成分有助于逃避免疫殺傷作用。在黏附階段,細菌IV型菌毛可與BBB表達的CD147受體結合[35]。鞭毛和Opa蛋白決定黏附的組織具有特異性,其中,Opa蛋白可結合癌胚抗原相關細胞黏附分子(carcinoembryonic antigen-related cellular adhesion molecule,CEACAM)受體、纖維結合蛋白和/或卵黃蛋白等胞外基質蛋白,而Opc則可促進Opa與胞外基質蛋白結合,協助細菌入侵[35,37]。此外,奈瑟氏菌黏附素A(neisseria adhesin A,NadA)可與人整合素β1亞基、內皮低密度氧化脂蛋白受體1(low-density oxidized lipoprotein receptor 1,LOX1)結合,在細胞表面形成微菌落,促進“皮質斑塊”形成和細胞骨架重排,介導細菌內化。N.meningitidis通過一系列細胞內信號途徑誘導釋放MMP-8,裂解occludin分子,也可募集Par3/Par6/PKCζ極化復合物,破壞內皮細胞TJ分子,增加BBB通透性,允許細菌從細胞旁途徑進入CNS[11,35]。

        3.5、腸沙門氏菌

        沙門氏菌腦膜炎是典型的腸細菌性腦膜炎,常引起新生兒或嬰兒發病,發病率雖低,但死亡率高[39]。鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella enterica serovar Typhimurium,STm)在顱內定植可引起腦膿腫、腦膜炎和腦脊液多胞癥。存活患者復發率高,且常伴有智力低下、腦癱、視覺和聽覺障礙等神經后遺癥[40]。目前,沙門氏菌腦膜炎的致病機制尚不明確。WICKHAM等[41]通過口服感染建立了STm的小鼠腦膜炎模型,可被用于沙門氏菌在大腦的感染動力學和自然傳播機制的研究。VAN SORGE等[42]通過體外感染模型發現,STm可黏附、侵入并穿透hBMECs,并可誘導細胞肌動蛋白細胞骨架重排,說明該菌通過誘導胞吞作用進入細胞。然而與腸上皮細胞內化機制不同的是,入侵hBMECs的過程卻不依賴沙門氏菌致病島-1(Salmonella pathogenicity island-1,SPI-1)編碼的3型分泌系統(type 3 secretion system,T3SS)。誘導該過程的效應因子尚待研究發現。此外,STm與BBB互作還可誘導趨化因子IL-8、CXCL-1(chemokine C-X-C motif ligand-1)、CXCL-2(chemokine C-X-C motif ligand-2)與CCL-20(chemokine C-C motif ligand-20)的上調表達,說明STm感染激活了中性粒細胞和淋巴細胞信號傳導和募集。

        此外,本團隊通過慶大霉素保護試驗和體外BBB感染模型發現,腸炎寒沙門氏菌(Salmonella enterica serovar Enteritidis,SE)可黏附入侵hBMECs,并可穿透BBB,說明SE可通過跨細胞和/或細胞旁通路入侵BBB。考慮到沙門氏菌具有較強的吞噬細胞內增殖能力,并且可刺激BBB上調趨化因子,募集中性粒細胞和淋巴細胞,推測SE還可能通過“特洛伊木馬”機制穿透BBB(未發表)。此外,我們的研究表明,口服感染SE也可導致BALB/c小鼠發生沙門氏菌腦膜炎,并在大腦內分離到SE和其他易位菌,說明SE破壞小鼠BBB同時也可能促進了其他細菌的易位(未發表)。

        4、問題與展望

        目前,在細菌性腦膜炎的致病機制方面,跨BBB入侵機制的分子基礎研究取得了一定進展,但病原菌對BBB通透性的調控機制尚不完全清楚,限制了腦膜炎的預防和臨床治療進展。細菌突破BBB和BCSFB途徑的決定因子可以作為新型療法的分子靶標,鑒定相關分子機制有利于研發阻斷細菌黏附和胞吞作用的拮抗劑,從根源預防細菌進入CNS。此外,不同細菌性腦膜炎造成的神經損傷及發病機制有所不同,在發病初期對病原菌的精準診斷將有助于腦膜炎的治療。

        從病原菌和宿主兩方面鑒定BBB滲透性調節因子,可為CNS靶向給藥、靶向藥物和疫苗研發提供有價值的參考。新的BBB完整性促進與修復因子、BBB的免疫靜息因子的鑒定與開發在CNS感染性疾病的治療方面應具有重要的臨床意義。

        隨著沙門氏菌腸胃炎和全身感染病例的逐年增加,沙門氏菌跨BBB感染機制方面也需要引起足夠的重視。細菌和宿主細胞的識別機制、參與黏附入侵的效應因子、BBB調控的信號機制等都是要進一步深入研究、明確機制的問題。在小鼠體內模型中,鑒定CNS入侵的毒力因子、免疫細胞與效應因子及其作用機制也有助于從整體水平闡明沙門氏菌腦膜炎的致病機制。此外,沙門氏菌感染導致的腸道菌群結構的改變是否影響腦–腸軸物質交換和BBB通透性調節也是非常值得關注的問題。

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